Hidralazina - uma nova abordagem terapêutica no Carcinoma da próstata resistente à castração
Logos
tipo de financiamento Fundação para a Ciência e a Tecnologia
programa 02/SAICT/2017
acrónimo/
referência
HyTherCaP
referência alternative POCI-01-0145-FEDER-029030
grupo(s) de investigação 5 - materiais biomédicos e biomiméticos;
departamento Chemistry (DQ)
período de execução 2018-01-01 - 2020-12-31 ( 36 Meses )
resumo/
palavras-chave
O carcinoma da próstata (CaP) é uma das neoplasias malignas mais prevalentes no mundo e uma das principais causas de morbilidade e mortalidade oncológica. Em Portugal é o cancro mais incidente e a 3ª causa de morte por cancro no homem (1, 2). Apesar da maioria dos CaPs diagnosticados serem clinicamente indolentes, cerca de 20 a 30% dos doentes desenvolve doença letal (3). Atualmente, as estratégias terapêuticas para doença avançada não são curativas, verificando-se progressão para a forma letal de doença resistente à castração (PcRC) (4), sendo imperativo o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas baseadas na biologia do CaP. O Recetor de Androgénios (RA) possui um papel chave no desenvolvimento e progressão do CaP (5). A sobrexpressão, mutação, amplificação e variantes alternativas de splicing bem como a desregulação epigenética são os mecanismos mais frequentes de resistência à Terapia de Ablação de androgénios (TAA) (6, 7). Contudo, cerca de 20-30% dos PcRC apresentam perda de expressão do RA (8, 9), não relacionada com mutações ou deleções (10, 11), sendo a hipermetilação do promotor do RA um dos mecanismos de perda de expressão (12, 13). Recentemente, demonstrámos que a Hidralazina, fármaco anti-hipertensor com acção desmetilante, tem a capacidade de atenuar o fenótipo tumoral do CaP sendo este efeito particularmente evidente na linha celular de PcRC com hipermetilação do AR (DU145) (14). Este fármaco restabeleceu a expressão do RA e re-sensibilizou as células para os antiandrogénios convencionais, sugerindo efeito terapêutico promissor em PcRC. Os principais objetivos deste projeto são confirmar o mecanismo de ação da Hidralazina em PcRC e definir o subgrupo de doentes com PcRP devido à perda do RA que poderão beneficiar desta terapêutica. Este projeto tem por base a vasta experiência de uma equipa multidisciplinar com domínio nas áreas de modulação epigenética, cultura de células 2D e 3D in vitro, biologia molecular, nanotecnologia e patologia. Para cumprir os objetivos serão realizadas as seguintes ações: a) Metilação in vitro do RA com a colaboração de uma consultora internacional especializada nesta metodologia; b) Desenvolvimento de modelos 3D de CaP, por membros do CICECO; c) Testar a distribuição da Hidralazina em nanolipossomas, produzidos em colaboração com a empresa NanoSTAR, no intuito de reduzir a dose efetiva de fármaco; d) Identificação de biomarcadores preditivos de resposta à Hidralazina e validação numa coorte de doentes com PCa. Esta atividade e todos os ensaios farmacológicos e fenotípicos, serão realizados no Grupo Epigenética e Biologia do Cancro (IPO-Porto) onde todos os membros da equipa têm experiência nestas metodologias. O IPOPorto é centro de referência oncológico para tratamento de doentes com TAA. O projeto pretende desenvolver uma alternativa terapêutica acessível e de baixo custo com o intuito de prolongar e incrementar a qualidade de vida de doentes com PcRC.
coordenador
/ip local
João Mano
ciceco status Parceiro
instituição proponente INSTITUTO PORTUGUES ONCOLOGIA DO PORTO
instituições participante(s) INSTITUTO PORTUGUES ONCOLOGIA DO PORTO
participação industrial Não
parceiro(s) internacional Não
orçamento ciceco 43.550€
centro de custos 3.89.266
publicações
Apoio

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